El videojuego, precedido por Call of Duty: Black Ops y secuela directa de Call of Duty: Modern Warfare 2, pasaría a ser el noveno título de la serie Call of Duty, y el octavo de la misma en ser título principal. Fué lanzado para PlayStation 3, Xbox 360, Microsoft Windows, Wii y Nintendo DS.

La historia del juego comienza directamente donde acaba el argumento de Modern Warfare 2, dejando a Estados Unidos bajo el asedio de las fuerzas rusas, el ultranacionalista Vladimir Makarov en libertad, y los capitanes «Soap» MacTavish y John Price heridos y a la fuga junto con el informante ruso Nikolai y el soldado Yuri quien juega un rol muy importante en el juego. El juego será, cronológicamente, la última entrega de la serie Modern Warfare, dando fin al arco argumental comenzado en Call of Duty 4: Modern Warfare.

La trama de esta cuarta entrega será la experiencia más envolvente que hayamos visto en la saga hasta el momento, y en ella se pondrá punto y final a la historia de Ezio, aunque no quiere decir que también sea el final de la saga. Este protagonista seguirá los pasos de su antecesor Altair y se embarcará en un difícil viaje lleno de descubrimientos y revelaciones.

Nuestro héroe se ubica en esta ocasión en la ciudad de Constantinopla, en el corazón del Imperio Otomano donde un ejército de Templarios amenaza con desestabilizar la región. El peregrinaje de Ezio se convertirá en una carrera contrarreloj en su último enfrentamiento contra los templarios. Aunque la mayor parte del juego sea en Constantinopla y sus diferentes distritos (Constantin, Beyazid, Imperial y Galata), también existen otras localizaciones como Capadocia. Los escenarios y las calles del juego tendrán más vida, con localizaciones características de Constantinopla del siglo XVI.